L'edificio che oggi ospita il Museo delle sinopie venne fondato nel 1257 come Spedale Nuovo di Santo Spirito detto anche di Papa Alessandro. Destinato ad accogliere i pellegrini, i poveri, i malati e i bambini abbandonati, il complesso fu posto, insieme alla chiesa di Santa Chiara, a definire il confine sud dell'area attorno al Duomo, al Campanile e al Battistero che cominciava ad assumere la connotazione di una vera e propria piazza.
Sorto probabilmente nell'area di un preesistente spedale, il fabbricato, successivamente denominato anche Spedale della Misericordia e infine di Santa Chiara, fu progettato da Giovanni di Simone, il cui nome è noto per aver condotto i lavori del primo cantiere del Camposanto Monumentale che dal 1277 verrà a delimitare, insieme agli edifici della nuova sede dell'Opera, il lato opposto della piazza, lungo la via a nord della Cattedrale.
L'architetto realizzò in laterizio, dal 1257 al 1286, la chiesa e la grande aula rettangolare del Pellegrinaio degli infermi, chiusa in alto da imponenti capriate lignee e decorata all'interno a fingere un rivestimento marmoreo bicromo interrotto da nicchiette portaoggetti.
Durante il periodo mediceo quando, con l'apertura di Porta Nuova nel 1562, si avvia un processo di ridefinizione dello spazio della piazza, anche il prospetto dello Spedale viene ristrutturato secondo i canoni fiorentini del tardo Rinascimento, modificando le aperture con l'inserimento di nuove finestre e portali incorniciati in pietra serena.
Dopo quasi sette secoli, ormai esaurita la funzione ospedaliera, la lineare e vasta struttura architettonica del Pellegrinaio ospita dal 1979 i grandi disegni preparatori - le sinopie - ritrovati al di sotto degli affreschi del Camposanto mentre erano in corso i primi restauri all'edificio gravemente danneggiato durante la seconda guerra mondiale.
L'allestimento, curato dagli architetti Gaetano Nencini e Giovanna Piancastelli, si articola in un sistema di strutture modulari metalliche disposte su più livelli, collegate da scale e da una torre-ascensore che consentono la perfetta visione tanto delle opere quanto dell'edificio medievale, restaurato nel paramento, nelle decorazioni parietali e nella copertura lignea.
Per poter offrire ai visitatori un primo orientamento sulla piazza, i suoi monumenti e i suoi musei, il percorso museale è stato recentemente integrato con un'area destinata all'informazione e alla comunicazione, supportata anche dalle nuove tecnologie, sistemi multimediali e grafica 3D.
