Das Gebäude, in welchem heute das Sinopienmuseum untergebracht ist, wurde 1257 als "Spedale Nuovo di Santo Spirito" (Neues Krankenhaus S. Spirito), auch Papst Alexander-Krankenhaus genannt, gegründet. Es war dazu bestimmt, Pilger, Arme, Kranke und ausgesetzte Kinder aufzunehmen, und zusammen mit der Kirche Santa Chiara markierte es die Südgrenze des Areals um Dom, Glockenturm und Baptisterium herum, das langsam die Merkmale eines richtigen Platzes bekam.
Der Bau, der wahrscheinlich auf dem Gebiet eines vorher existierenden Krankenhauses errichtet wurde, und den man später auch "Spedale della Misericordia" und schließlich Krankenhaus S. Chiara nannte, wurde von Giovanni di Simone entworfen, der dafür bekannt ist, dass er die ersten Arbeiten am Camposanto Monumentale leitete, welcher ab 1277 zusammen mit den neuen Gebäuden der Dombauhütte den gegenüberliegenden Teil des Platzes nördlich vom Dom begrenzte. Der Architekt errichtete von 1257 bis 1286 die Kirche und den großen rechteckigen Pilgersaal als Backsteinbauten. Letzterer wurde mit einem eindrucksvollen hölzernen Dachstuhl bedeckt und im Inneren dekoriert, um eine Verkleidung mit zweifarbigem Marmor vorzutäuschen, unterbrochen von kleinen Nischen für die Ablage von persönlichen Gegenständen.
Während der Herrschaft der Medici, als mit der Öffnung der Porta Nuova im Jahr 1562 der Prozess der Neudefinierung des Platzes seinen Anfang nimmt, wird auch die Vorderseite des Krankenhauses nach den florentinischen Richtlinien der Spätrenaissance neu gestaltet, indem die Öffnungen durch das Einsetzen von neuen, mit grauem Sandstein umrahmten Fenstern und Türen verändert werden.Fast sieben Jahrhunderte später, inzwischen hatte das Gebäude seine Funktion als Krankenhaus verloren, beherbergt die lineare und weiträumige architektonische Struktur der Pilgerstätte seit 1979 die großen Vorzeichnungen - Sinopien genannt -, die man im Laufe der ersten Restaurierungsarbeiten im Camposanto, der während des Zweiten Weltkriegs schwer beschädigt wurde, unter den Fresken entdeckt hatte.
Die Inneneinrichtung, entworfen von den Architekten Gaetano Nencini und Giovanna Piancastelli, besteht aus einem System von modularen Metallstrukturen, die auf mehrere Ebenen verteilt und durch Treppen bzw. einen Fahrstuhl-Turm miteinander verbunden sind. Auf diese Weise wird eine perfekte Sicht sowohl auf die Kunstwerke, als auch auf das mittelalterliche Bauwerk ermöglicht, dessen Wände, Wanddekorationen und hölzerne Decke restauriert wurden. Um den Besuchern eine Orientierungshilfe in Bezug auf den Platz, seine Monumente und Museen zu bieten, ist kürzlich ein Informations-, und Kommunikationsbereich im Museum eingerichtet worden, bei dem neue Technologien wie multimediale Systeme und 3D-Grafiken unterstützend eingesetzt werden.
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